Az első évad eseményeit követő öt év béke után Joel és Ellie közös múltja utoléri őket, és konfliktusba sodorja őket egymással és egy olyan világgal, amely még veszélyesebb és kiszámíthatatlanabb, mint az, amit maguk mögött hagytak.
A The Last of Us 20 évvel a modern civilizáció pusztulása után játszódik. Joelt, a tapasztalt túlélőt felbérelik, hogy csempéssze ki Ellie-t, egy 14 éves lányt a nyomasztó karantén-zónából. Ami egy kis munkának indul, hamarosan brutális, szívszorító utazássá válik, mivel mindkettőjüknek át kell szelniük az Egyesült Államokat, és egymásra vannak utalva a túlélésben.