A film a DC Comics híres szuperhősének, Kara Zor-Elnek, Superman unokahúgának történetét meséli el. Kara a Krypton bolygóról érkezik a Földre, hogy megmentse a mágikus Omegahedron nevű tárgyat, amely a jólét és béke forrása az Argo városában. Az ellenfele, Selina, egy gonosz varázslónő, megpróbálja megszerezni az Omegahedron erejét a hatalom növelésére. Supergirl különleges képességeit, mint a repülés és a szupererő, használva harcol a gonosz ellen és próbálja helyreállítani a rendet. A film a hősiességről és a női szuperhős első nagyképernyős kalandjáról szól.